主管中藥師考試輔導(dǎo)-藥物靶標(biāo)和受體

涉及受體、酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機體對特定藥物的反應(yīng)性。例如，b腎上腺素受體基因突變可能影響藥物反應(yīng)。個體對b腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾的反應(yīng)存在著很大的差異，其中體內(nèi)b腎上腺素受體數(shù)量的變化是造成這種差異的主要原因之一，另一方面，遺傳背景不同的種族對b腎上腺素受體阻滯劑或激動劑的敏感性也存在著差異。b1受體常見遺傳多態(tài)性為Ser49Gly與Gly389Arg多態(tài)性，臨床試驗表明，健康受試者在使用b1受體選擇性阻滯劑后，血壓的降低均與Ser49Gly與Gly389Arg多態(tài)性關(guān)聯(lián)，表現(xiàn)為389Arg純合子血壓降低的程度更為顯著。同時在高血壓病人中進(jìn)行的臨床試驗揭示，b1腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效的預(yù)測指標(biāo)。b2腎上腺素受體在人體內(nèi)也呈多態(tài)性表達(dá)，導(dǎo)致哮喘病人對某些藥物反應(yīng)的個體差異。例如，b2腎上腺素受體編碼區(qū)域密碼子16呈多態(tài)性（Gly16Arg）。與Gly16純合子攜帶者相比較，Arg16純合子和攜帶者對受體激動劑沙丁胺醇的反應(yīng)分別強5.3和2.3倍。類似的結(jié)果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現(xiàn)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的基因多態(tài)性顯著影響ACE的功能并導(dǎo)致對ACE抑制劑的敏感性發(fā)生改變。表現(xiàn)在ACE的16號內(nèi)含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有較高的細(xì)胞質(zhì)ACE活性；在蛋白尿性腎小球疾病病人中應(yīng)用ACE抑制劑依那普利后，帶有缺失基因型的病人蛋白尿和血壓無改善，但在插入基因型的病人兩者顯著降低。血管緊張素ⅡI型受體（AT1R）基因A1166C多態(tài)性與集體對血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性及多數(shù)降壓藥物的治療效果有關(guān)[22]；載脂蛋白E突變與阿爾茨海默病患者對四氫氨基丫啶的反應(yīng)性等醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)整理。

上述研究進(jìn)展表明，藥物總的藥理學(xué)作用并不是單基因性狀，而是由編碼參與多種藥物代謝途徑、藥物處置和藥物效應(yīng)的多種蛋白的若干基因決定的。當(dāng)應(yīng)用某種藥物時，如果代謝這種藥物的酶基因或轉(zhuǎn)運這種藥物的轉(zhuǎn)運體基因發(fā)生變異而具有多態(tài)性特征時，不同個體可能產(chǎn)生顯著不同的藥物濃度，引起濃度依賴性效應(yīng)差異；相應(yīng)地，如果藥物相關(guān)代謝酶基因或轉(zhuǎn)運體基因不具有多態(tài)性特征，但藥物作用位點基因發(fā)生變異，則不同作用位點基因型個體即使面對同一種藥物血漿濃度，也會發(fā)生作用位點基因型依賴性反應(yīng)差異；而如果用藥個體既具有藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運體基因的變異，同時又有藥物作用位點基因的變異，其聯(lián)合影響就會引起更多、更復(fù)雜的反應(yīng)差異。因此，依據(jù)病人基因組特征優(yōu)化給藥方案，真正做到因人而異，“量體裁衣”，實現(xiàn)由“對癥下藥”到“對人下藥”，即給藥方案個體化，才能取得高效、安全、經(jīng)濟的最佳治療效果。